Guggulsterone, an anti-inflammatory phytosterol, inhibits tissue factor and arterial thrombosis

Background: The phytosterol guggulsterone is a potent anti-inflammatory mediator with less side effects than classic steroids. This study assesses the impact of guggulsterone on tissue factor (TF) expression and thrombus formation. Methods and results: Guggulsterone inhibited TNF-α-induced endothelial TF protein expression and surface activity in a concentration-dependent manner; in contrast, dexamethasone did not affect TNF-α-induced TF expression. Guggulsterone enhanced endothelial tissue factor pathway inhibitor and impaired plasminogen activator inhibitor-1 as well as vascular cell adhesion molecule-1 protein. Real-time polymerase chain reaction revealed that guggulsterone inhibited TNF-α-induced TF mRNA expression; moreover, it impaired activation of the MAP kinases JNK and p38, while that of ERK remained unaffected. In vivo, guggulsterone inhibited TF activity and photochemical injury induced thrombotic occlusion of mouse carotid artery. Guggulsterone also inhibited TF expression, proliferation, and migration of vascular smooth muscle cells in a concentration-dependent manner. Conclusions: Guggulsterone inhibits TF expression in vascular cells as well as thrombus formation in vivo; moreover, it impairs vascular smooth muscle cell activation. Hence, this phytosterol offers novel therapeutic options, in particular in inflammatory diseases associated with an increased risk of thrombosi

Amphetamines induce tissue factor and impair tissue factor pathway inhibitor: role of dopamine receptor type 4

Aims Amphetamine intake is associated with acute vascular syndromes. Since these events are caused by arterial thrombosis and this in turn is triggered by tissue factor (TF), this study examines whether amphetamines regulate TF in human endothelial cells. Methods and results Amphetamine (10−7-10−4 mol/L) enhanced thrombin- and tumour necrosis factor (TNF)-α-induced as well as basal TF expression (P = 0.029, 0.0003, and 0.003 at maximal concentration), and TNF-α-induced plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 expression (P = 0.003), whereas tissue factor pathway inhibitor expression was impaired (P = 0.008). Similarly, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (10−7-10−4 mol/L) enhanced TF expression (P = 0.046). These effects were paralleled by an increased TF activity (P = 0.002); moreover, clotting time of human plasma was accelerated by supernatant from amphetamine-treated cells (P = 0.03). Amphetamine enhanced TF mRNA expression via phosphorylation of the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) extracellular signal-regulated kinase (ERK) and p38 (P = 0.03 and 0.033), but not c-Jun NH2-terminal kinase (JNK; P = 0.81). The effect of amphetamine on TF expression was abrogated by the dopamine D4 receptor antagonists L-745,870 and L-750,667, but not D2 or D3 receptor antagonists; furthermore, L-745,870 blunted the amphetamine-induced activation of ERK and p38, but not JNK. Conclusion Amphetamines induce endothelial TF expression via stimulation of dopamine D4 receptor and activation of the MAPKs p38 and ERK. These effects occur at clinically relevant amphetamine concentrations and may account for the increased incidence of acute vascular syndromes after amphetamine consumptio

Verbesserte in vitro und in planta DNA-Reparatur durch CPD-Photolyasen.

CPD-Photolyasen sind Enzyme, die lichtabhängig Cyclobutanpyrimidindimer (CPD), eines der Hauptprodukte der UV-abhängigen DNA-Schädigung, reparieren. Sie können bei fast allen Lebewesen gefunden werden und spielen eine zentrale Rolle bei der UV-Resistenz dieser Organismen. Als monomeres, fehlerfrei und energieneutral arbeitendes Reparatursystem sind sie ein geeignetes Werkzeug für die biotechnologische Verbesserung der UV-Toleranz. So könnten sie helfen, den negativen Folgen der erhöhten UV-Belastung, die durch das Ozonloch entstehen, entgegen zu wirken. In Escherichia coli rekombinant überexprimiert bindet die CPD-Photolyase aus Thermus thermophilus FMN als zweiten Kofaktor. Im Gegensatz hierzu binden die meisten anderen diesbezüglich analysierten Photolyasen Methenyltetrahydrofofalt oder Deazaflavin als zweiten Kofaktor. In dieser Arbeit wird durch Absorptions- und Wirkungsspektroskopie gezeigt, dass FMN als Antennenchromophor fungiert und die absorbierte Lichtenergie auf den katalytisch aktiven FAD-Kofaktor überträgt. Hierdurch wird die Photoreduktion und Enzymaktivität der Thermus thermophilus Photolyase deutlich verbessert. Als sessile und photoautotrophe Organismen sind Pflanzen in besonderem Maße UV- und Lichtstress ausgesetzt. Sie besitzen hochkomplexe Signal- und Schutzmechanismen, um sich optimal an die an ihrem Standort vorherrschenden Lichtbedingungen anzupassen. Bei der UV-Toleranz von Pflanzen spielen CPD-Photolyasen eine zentrale Rolle. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die gezielte Verbesserung der Reparatur von CPD-Schäden durch die Überexpression der Arabidopsis CPD-Photolyase in Arabidopsis thaliana einen positiven Effekt auf die UV-Toleranz der Pflanzen hat. Hierfür wurde der kodierende Bereich des CPD- Photolyasegens (At-PHR1) mit dem starken und konstitutiven 35S CaMV Promotor fusioniert und Arabidopsis stabil mit dem resultierenden Konstrukt transformiert. Die stabile Integration des Transgens in das Genom wurde durch Southern Blot überprüft und zudem die Anzahl der T-DNA-Insertionen bestimmt. Die Überexpression wurde dann auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene bestimmt. Es konnten deutlich erhöhte Transkript- und Proteinmengen von CPD-Photolyase in den transgenen Linien nachgewiesen werden. Um den Einfluss der At-PHR1-Überexpression auf die Reparatur von CPD-Schäden zu untersuchen, wurden Rosettenblätter mit UV-B und UV-A reichem Licht bestrahlt und die CPD-Akkumulationsrate bestimmt. Hierbei zeigte sich eine deutlich verringerte Akkumulation von CPDs in den transgenen Linien. Weiterhin wurde untersucht, wie sich die Reduktion der CPD-Akkumulation auf das Wachstum der Pflanzen auswirkt. Hierzu wurde das Frischgewicht und der Rosettendurchmesser der unter UV-Stress angezogen Pflanzen bestimmt. Hierbei zeigen die Photolyase-überexprimierenden Pflanzen im Vergleich zum Wildtyp eine deutlich geringere Sensitivität gegenüber UV-B. In der Literatur gibt es widersprüchliche Angaben zur zellulären Lokalisation von CPD-Photolyasen in Pflanzen. Durch Konfokale Laser Scanning Mikroskopie von Arabidopsis Protoplasten, die ein At-PHR1::GFP Fusionsprotein exprimierten, wird hier gezeigt, dass die zelluläre Lokalisation von At-PHR1 auf den Zellkern beschränkt ist

De haemorrhagiis in genere : dissertatio inauguralis

http://tartu.ester.ee/record=b2499589~S1*es

Systematic Mapping of the Hubbard Model to the Generalized t-J Model

The generalized t-J model conserving the number of double occupancies is constructed from the Hubbard model at and in the vicinity of half-filling at strong coupling. The construction is realized by a self-similar continuous unitary transformation. The flow equation is closed by a truncation scheme based on the spatial range of processes. We analyze the conditions under which the t-J model can be set up and we find that it can only be defined for sufficiently large interaction. There, the parameters of the effective model are determined.Comment: 16 pages, 13 figures included. v2: Order of sections changed. Calculation and discussion of apparent gap in Section IV.A correcte